COVID-19… Une course au Remède!

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La deuxième guerre mondiale était un drame pour l’humanité, mais elle était une occasion inattendue d’accélération de la connaissance et du savoir dans de nombreux domaines, dont les retombées étaient énormes sur toute l’humanité….

Nous revivons la même chose avec cette crise, en termes de recherche clinique, à savoir : développement des nouvelles méthodes diagnostiques, exploration de différentes preuves de concept (proof of concept) dans les essais cliniques…etc

Cette infection par le virus SRAS-CoV-2 (Severe Acute Respiratory Syndrome – Coronavirus 2) est entrain de progresser, et faire des victimes à travers la planète …

les maladies infectieuses (bactériennes, Virales et parasitaires…) ne constituaient pas la priorité des grandes firmes pharmaceutiques, puisque les enregistrements des nouveaux médicaments a connu une diminution importante, ces dernières ont commencé à s’orienter vers d’autres domaines thérapeutiques comme le diabète , les pathologies cardiovasculaires et surtout l’oncologie où l’enregistrement et la commercialisation des nouvelles molécules est plus ou moins facile notamment dans les pays développés

Nous assistons à une course contre la montre à la recherche de ce remède précieux pour endiguer la crise sanitaire actuelle, nous dénombrons aujourd’hui plus de 360 essais cliniques qui ont démarré dans le monde (clinicaltrials.gov)

Le nombre de nouveaux essais ajoutés au site Web de l’OMS semaine par semaine (bleu), avec les chiffres cumulés (orange)

Voici les principales pistes de traitements ou de vaccins qui sont en cours, en fonction des différents axes de recherche clinique :

La Chloroquine :

Nous avons tous entendu parler récemment de la piste de la chloroquine comme traitement potentiel du COVID 19, si les discussions sur l’efficacité potentielle de la chloroquine sur le COVID-19 sont si importantes et suscitent autant de débats, c’est justement parce que le rationnel de ce type de traitement n’est pas encore très clair et que les enjeux dépassent la question initiale.

Qu’en est-il exactement ?

La chloroquine a démontré à plusieurs reprises sa capacité à réduire la réplication de diverses souches de coronavirus par le passé, y compris celles responsables de l’épidémie du syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS) des années 2002 et 2003 (Keyaerts 2004, Vincent 2005, Barnard 2006, Biot 2006, Yan 2013, de Wilde 2014). Selon les auteurs, elle exercerait ses effets antiviraux en inhibant les étapes dépendantes du pH de la réplication de plusieurs virus, y compris des coronavirus.

Des études in vitro réalisées sur les souches de coronavirus responsables de la COVID-19 viennent appuyer l’intérêt antiviral potentiel de la chloroquine (Wang 2020) et de l’hydroxychloroquine (Yao2020).

Les résultats d’un essai in-vitro récent ont révélé un effet synergique de l’association de l’hydroxy-chloroquine et de l’azithromycine sur la réduction de la réplication du virus SARS-CoV-2et ce, à des concentrations compatibles avec celles pouvant être obtenues au niveau pulmonaire chez l’humain (Andreani2020)

Une étude pilote conduite avec répartition aléatoire a évalué l’effet de l’hydroxychloroquine sur la négativation du test de détection de l’ARN viral sur des prélèvements nasopharyngés par rapport à l’absence de traitement. Elle a été réalisée chez des patients ayant un diagnostic confirmé de COVID-19 et dont la maladie n’est pas sévère (ChenJ2020). Ses résultats montrent qu’au jour 7, 86,7% des patients ayant reçu l’hydroxychloroquine avaient un test négatif contre 93,3% dans le groupe contrôle (P＞0.05). Par ailleurs, les résultats n’ont pas démontré de différence entre les groupes en ce qui a trait au délai médian écoulé entre l’admission hospitalière et la négativation du test et au délai de normalisation de la température corporelle suivant l’hospitalisation…

Les résultats de l’étude observationnelle réalisée à l’Institut hospitalo-universitaire Méditerranée Infection de Marseille (France), faisant suite à l’étude de « preuve de concept » présentée précédemment ont été rendues publiques le 28 mars 2020 (Gautret2020b). Celle-ci a pour but d’évaluer les effets microbiologiques et cliniques de l’administration concomitante d’hydroxychloroquine et d’azithromycine chez 80 patients hospitalisés à la suite de leur diagnostic de COVID-19, et voici les principaux éléments :

Une proportion de 81,3% (65/80) des patients ont eu une issue favorable et obtenu leur congé de l’hôpital.
La durée moyenne de leur hospitalisation était de 4,1jours.
15% ont nécessité une oxygénothérapie.
Trois patients ont été transférés aux soins intensifs, deux d’entre eux ont pu retourner à l’unité d’infectiologie mais un patient de 74 ans était toujours aux soins intensifs au moment de la rédaction de la publication
Un patient de 86 ans est décédé à l’unitéd’infectiologie.
La charge virale au niveau nasopharyngé était négative chez 83% des patients au jour 7 et chez 93% d’entre eux au jour 8.
La proportion de patients présumés contagieux, dont la valeur du ct PCR est inférieure à 34 (nombre de cycles pour détecterl’ARN viral), a diminué de façon marquée après 6 jours de traitement pour atteindre 100 % au jour 12
Les cultures respiratoires de 97,5% des patients étaient négatives après 5jours; leur négativation a débuté de façon marquée après 3jours de traitement.
Les effets indésirables rapportés semblent avoir été peu nombreux et de faible intensité

L’absence de groupe contrôle fait en sorte qu’il est difficile d’imputer les résultats observés à l’intervention de façon fiable, particulièrement dans le contexte où d’autres soins sont prodigués

Les résultats d’un essai clinique randomisé, contrôlé et à double-insu réalisé dans un hôpital universitaire de Wuhan ont été publiés le 30 mars 2020 sur la plateforme medRxiv sans qu’il y ait une révision par les pairs (Chen Z2020) :

Après 6 jours de traitement, 80,6% des patients (25/31) ayant reçu l’hydroxychloroquine ont eu une amélioration radiologique, appréciée de façon subjective, contre 54,8% (17/31) des patients du groupe contrôle.
Une proportion de 61,3% des patients (19/31) ayant reçu l’hydroxychloroquine ont eu une réduction de plus de 50% des opacités à l’imagerie pulmonaire contre 16,1% (6/31) de ceux ayant reçu les soins standards.
Par ailleurs, une exacerbation a été observée chez 2 patients ayant reçu l’hydroxychloroquine (6,5%) etchez 9 des patients du groupe contrôle (29,0%).
Ses résultats laissent penser que l’hydroxychloroquine pourrait influencer favorablement l’évolution de l’atteinte pulmonaire chez des patients atteints de COVID-19 ayant développé une pneumonie mais ne présentant pas de signes de désaturation en oxygène. Par ailleurs, malgré qu’elle ait été réalisée avec répartition aléatoire et à double insu, cette étude porte sur un nombre restreint de patients recrutés dans un seul centre hospitalier en Chine, ce qui limite la généralisabilité de ses résultats. Le manque d’informations quant à la présentation clinique de la maladie des patients inclus et aux soins standards administrés fait en sorte qu’on ne peut attribuer formellement les résultats observés à l’effet de l’hydroxychloroquine.

La transfusion de plasma de patients guéris :

La thérapie passive par transfert d’anticorps neutralisants n’est pas nouvelle. Elle s’est en effet déjà avérée efficace pour endiguer des épidémies de rougeole, poliomyélite, oreillon et grippe et plus récemment en 2009-2010 la pandémie H1N1, en 2013, Ebola et les épidémies de SRAS (2003) et de MERS (2012).

Quel est le principe?

La technique tire parti de la présence d’anticorps neutralisants dans le plasma sanguin de patients infectés convalescents.

Collecté par plasmaphérèse (ndlr : technique consistant à séparer et à extraire le plasma contenu dans un prélèvement sanguin, à l’aide d’un appareil spécifique), le plasma est purifié et ensuite transfusé chez le malade.

Le principe consiste donc à injecter aux malades en phase aiguë le plasma de patients ayant surmonté la maladie, qui contient des anticorps potentiellement bénéfiques. Une personne ayant contracté le coronavirus Covid-19 et guérie depuis au moins deux semaines présente une quantité suffisante d’anticorps pour les utiliser chez d’autres patients. Ces anticorps, qui se trouvent dans le plasma sanguin, peuvent donc être récupérés lors d’un don, semblable au don de sang classique.

Des médecins de l’hôpital de Shenzhen (Chine) auraient ainsi amélioré l’état de cinq patients dans un état critique, dont trois seraient aujourd’hui guéris, comme le rapporte une étude publiée dans le journal de l’Association médicale américaine (« JAMA »)

Plusieurs essais sont en cours : Coviplasm (France), CAPSID (Allemagne)…etc

L’utilisation des cellules stromale mésenchymateuses (CSM) :

Les CSM sont des cellules multipotentes présentes à divers endroits du corps, dont la moelle osseuse, le placenta et le cordon ombilical, qui auraient des capacités immunomodulatrices. Les propriétés anti-inflammatoires, anti-fibrotiques et immunomodulatrices bien documentées des cellules stromales mésenchymateuses du cordon ombilical ont attiré l’attention des chercheurs, pour agir sur l’inflammation aiguë du tissu pulmonaire à l’origine du SDRA.

Plusieurs observations suggèrent que cette inflammation serait causée par un « Orage de cytokines » « la libération explosive et incontrôlée de molécules (cytokines) pro-inflammatoires »

Les CSM ont déjà été utilisées chez l’homme dans de multiples pathologies à forte composante inflammatoire (maladies auto-immunes, certaines complications des greffes de moelle, insuffisance cardiaque ou pathologies hépatiques) et se sont révélées d’une excellente tolérance clinique. En outre, parce qu’elles se multiplient rapidement en culture, elles peuvent être produites en grand nombre et stockées sous une forme cryopréservée dans des banques. La décongélation d’une poche de cellules, simple et rapide, permet alors une utilisation quasi-immédiate du produit en fonction de la demande. Aucun traitement immunosuppresseur n’est nécessaire

L’Ivermectine :

L’ivermectine est un antiparasitaire à large spectre approuvé par la FDA qui, au cours des dernières années,a démontré une activité antivirale contre une large gamme de virus

Une recherche réalisée par une équipe de chercheurs australiens du Royal Melbourne Hospital et de l’université Morash, publiée vendredi 3 avril (figure G). Dans leur publication, les auteurs précisent que l’ivermectine réduit la charge virale du nouveau coronavirus « in vitro » en 48 heures….

L’utilisation de l’ivermectine est une piste prometteuse pour lutter contre le COVID-19, qui dépendra donc des résultats des tests précliniques mais surtout les futurs essais cliniques chez l’homme.

Le ver marin :

Mesurant entre 10 et 15 cm, ce ver est surtout connu pour ses petits tortillons visibles sur les plages. Son hémoglobine est capable d’acheminer 40 fois plus d’oxygène que l’hémoglobine humaine

A noter qu’en France, L’Agence du médicament (ANSM) a décidé de « suspendre en urgence » le feu vert qu’elle avait donné pour une étude qui prévoyait d’administrer à des patients atteints du Covid-19 une solution issue du sang de ce ver, le motif de cette suspension est la parution des résultats d’un autre essai pré-clinique chez le porc en 2011, qui s’est traduite par une létalité de 100% des porcs…

L es Antiviraux :

Deux principales molécules, Remdesivir, un antiviral notamment utilisé contre Ebola, Lopinavir, un traitement utilisé contre le VIH…

Le remdésivir (ou GS-5734) : est un analogue nucléosidique exerçant une activité antivirale en s’incorporant dans les brins d’ARN des virus sensibles. Ce médicament expérimental initialement développé pour le traitement de l’infection par le virus Ebola n’est actuellement commercialisé nulle part dans le monde

Lopinavir/Ritonavir :

L’association lopinavir/ritonavirest un traitement antirétroviral

L’association médicamenteuse a démontré une activité antivirale in vitro et in vivo sur des souches de SRAS-CoV et de MERS-Cov (de Wilde 2014, Fuk-Woo2015, Chan2015). Des résultats d’essais préliminaires indiquent que la combinaison de l’association entre le lopinavir/ritonavir et de la ribavirine a procuré des résultats favorables tant au niveau virologique que clinique chez des patients infectés par le SRAS-CoV (Chu2004)

La ribavirine : un analogue nucléosidique de la guanosine, un antiviral utilisé pour traiter différentes infections virales comme le virus syncytial respiratoire, le virus de l’hépatite C et certains virus de fièvre hémorragique.

Dans la majorité des cas, la ribavirine est combinée à l’interféron. Des résultats prometteurs ont été obtenus sur des macaques infectés avec le MERS-CoV mais des données contradictoires ont été obtenues chez l’humain

Science 27 Mar 2020: Vol. 367, Issue 6485, pp. 1412-1413

Vaccins :

Créer un vaccin sûr contre une nouvelle maladie n’est pas une mince affaire. Heureusement, des progrès rapides sont accomplis pour diverses raisons, notamment les efforts de la Chine pour séquencer le matériel génétique de Sars-CoV-2 et pour partager ces informations avec des groupes de recherche du monde entier.

Un autre facteur contribuant à la vitesse de développement sans précédent est le fait que les coronavirus étaient déjà sur le radar des chercheurs en sciences de la santé. Le SRAS et le MERS ont été causés par des coronavirus, et même si les vaccins ont été mis de côté une fois que ces épidémies ont été maîtrisées, des enseignements peuvent encore être appliqués pour vaincre COVID-19

L’une des pistes les plus prometteuses pour un vaccin COVID-19 est l’ARNm-1273. Ce vaccin, développé par Moderna Therapeutics, est développé avec une extrême urgence, passant directement aux essais sur les humains avant même d’être testé sur les animaux. Si tout se passe bien avec les essais en cours aux USA, la société espère avoir une version rapide du vaccin prête d’ici l’automne 2020.

AUTRES MOLÉCULES :

Le tocilizumab : est un anticorps monoclonal humanisé dirigé contre le récepteur de l’interleukine 6 humaine (IL-6). L’IL-6 joue un rôle fondamental dans les manifestations inflammatoires dont font état certains patients infectés par la COVID-19

L’oseltamivir : un pro médicament dont le métabolite actif est un inhibiteur sélectif de l’enzyme neuraminidase du virus influenza de type A et de type B

Interférons : L’interféron bêta (INFb) semble montrer la meilleure efficacité dans les cultures tissulaires, des améliorations cliniques avec l’IFNb ont été observées chez des mammifères infectés par une souche de MERS-CoV.

La quercétine: un flavonoïde présent chez les plantes à qui l’on confère plusieurs propriétés médicinales. Des analyses moléculaires ont montré que la quercétine avait un potentiel d’inhibition du COVID-19 (Khaerunnisa 2020). Des essais cliniques doivent débuter bientôt en Chine dans les prochaines semaines

L’amantadine et la rimantadine : Sont deux dérivés d’adamantanes. L’amantadine est indiquée pour le traitement de la maladie de Parkison ; elle n’est plus recommandée dans le traitement de la grippe en raison de la résistance importante des virus influenza. Ces deux molécules interfèrent avec le cycle de réplication des virus influenza de type A en inhibant l’activité du canal ionique M2 de leur membrane cellulaire, les résultats des essais ayant évalué in vitro et vivo la capacité d’inhibition de la réplication des coronavirus par ces molécules sont contradictoires.

Références :

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Developing Covid-19 Vaccines at Pandemic Speed,. Nicole Lurie, M.D., M.S.P.H., Melanie Saville, M.D., Richard Hatchett, M.D., and Jane Halton, A.O., P.S.M
Science 27 Mar 2020: Vol. 367,Issue 6485, pp. 1412-1413DOI10.1126/science.367.6485.1412
the-scientist.com, news-opinion: are-mesenchymal-stem-cells-a-promising-treatment-for-covid-19—67402
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Wang D, Hu B, Hu C, Zhu F, Liu X, Zhang J, et al. Clinical Characteristics of 138 Hospitalized Patients With 2019 Novel Coronavirus-Infected Pneumonia in Wuhan, China. 2020. https://doi.org/10.1001/jama.2020.1585.
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